摘记：抗体本是机体抵拒病毒的中枢防地，却会在特定情况下成为病毒增强感染的推手，这一抗体依赖性增强感染（ADE）气候，在登革热、寨卡、埃博拉等多种病毒感染中均有发现。其中枢境制主要分为Fc受体介导和补体系统介导两类，Fc受体的激活与扼制均衡、抗体浓度及集结比例，齐会影响ADE的发生。而ADE激发的疫苗有关增强疾病（VAED），也成为疫苗研发的紧迫考量，深切领会ADE分子机制，能为抗病毒疫苗和药物研发提供弱点守旧。

一、ADE：抗体的“反向操作”，二次感染的隐形风险

斗争病毒后，机体产生的抗体，本是绑定病毒、阻断感染的“卫士”。但有些时刻，这些抗体反而会让病毒感染变得更严重，这即是ADE，最早在鸟类虫媒病毒感染中被发现，如今在东说念主类多种病毒感染里齐能看到它的身影。

登革热病毒是筹议ADE的典型，它有四种血清型，初度感染症状大多较轻，可二次感染不同血清型时，部分患者会出现出血热、休克概述征。原因是初度感染产生的抗体，能与其他血清型病毒交叉集结，却莫得填塞的中庸武艺，也即是亚中庸抗体，反而成了病毒的“通行证”。

不仅仅同病毒不同血清型，黄病毒科的登革热、寨卡、西尼罗河病毒，因名义E卵白结构相似，交叉反馈抗体也会诱发ADE。给小鼠打针登革热或西尼罗河病毒康复者的血浆，再感染寨卡病毒，小鼠存活率会从90%以上骤降至20%傍边，这种交叉免疫的风险，比念念象中更平直。

二、Fc受体：ADE发生的中枢“开关”

作念过体外推行的东说念主齐知说念，把亚中庸抗体加入培养皿，底本不感染登革热病毒的东说念主外周血单核细胞，会转眼变得易感。而去掉抗体Fc段的F(ab′)₂片断，却莫得这个遵循，这平直指向了Fc段和Fc受体（FcR）在ADE中的中枢作用。

参与ADE的Fc受体主要有四种：FcRI、FcRIIa、FcRIIb、FcRIIIa，前三者和FcRIIIa的胞内段，分歧带有ITAM激活基序和ITIM扼制基序，这两个基序即是调控ADE的“油门”和“刹车”。ITAM被激活会启动下流信号，ITIM则会扼制这已经过，两者的均衡平直决定ADE是否发生。

不同病毒的ADE，依赖的Fc受体也不同。登革热病毒主要靠FcRI和FcRIIa，埃博拉病毒则只依赖FcRIIa，而FcRIIb是独一的扼制性受体，它能平直阻断病毒-抗体复合物的接收，从源流扼制ADE。致使把FcRIIa和FcRIIb的基序互换，两者的功能也会透顶回转，基序的作用可见一斑。

IgG的糖基化修饰也会影响Fc受体集结，岩藻糖基化的IgG，与FcRIIIa的亲和力会下落17倍傍边，反之，无岩藻糖的IgG会让ADE的作用更强。这种狭窄的修饰变化，会平直更正抗体对感染的调控方针，这亦然筹议ADE时容易忽略的细节。

三、信号传导与内吞：ADE让病毒“钻空子”的全经过

病毒底本有我方的细胞入侵旅途，登革热靠DC-SIGN，新冠靠ACE2，流感靠唾液酸残基。但有了亚中庸抗体后，病毒-抗体复合物涌现过Fc受体绑定细胞，这已经过让病毒入侵的“门槛”大幅缩小，抒发FcRIIa的细胞，感染登革热病毒所需的病毒剂量会减少10倍。

Fc受体介导的病毒内吞，不是简便的集结，而是需要受体蚁合触发下流信号。SRC家眷激酶会先磷酸化ITAM和ITIM，磷酸化的ITAM会招募SYK激酶，启动下流的信号级联，最终激发肌动卵白细胞骨架重组，酿成早期内体，把病毒“吞”进细胞。

早期内体缓缓变成晚期内体，里面的酸性环境会让抗体与病毒解离，病毒顺便涌现投入细胞质，启动复制。这个经过中，细胞会住手分泌I型侵略素——机体的中枢抗病毒分子，反而大量产生TNF、IL-6等促炎细胞因子，九游会app下载细胞从“抗病毒时势”切换成“促感染时势”，病毒复制也就更明火执杖。

抗体与病毒的集结比例，更是ADE发生的弱点。以西尼罗河病毒为例，其E卵白约180个，中庸病毒需要集结30-120个位点，而诱发ADE只需要15-30个。合并批抗体，浓度不同、集结位点若干不同，可能产生统统相背的遵循，这亦然ADE筹议的难点。

这种浓度依赖的特色，体当今弧线中即是中庸反馈的S型弧线，和ADE的钟型弧线。ADE效应最强的抗体浓度，赶巧接近病毒50%中庸浓度（IC50），稍高或稍低，ADE的作用齐会消弱，这种精巧的浓度均衡，让体内的ADE发生更难瞻望。

四、补体系统：ADE的另一重“推手”

除了Fc受体，补体系统亦然介导ADE的紧迫旅途，补体受体的抒发界限比Fc受体更广，让更多细胞齐可能成为病毒的“靶点”。IgG集结病毒后，Fc段会发生六聚化，能高亲和力集结补体C1q，触发补体系统的级联激活。

激活后的C1q与病毒-IgG酿成三元复合物，通过补体受体绑定细胞并被内吞，最终相通导致细胞内病毒载量升高。流感、RSV、新冠等病毒，齐能通过补体依赖的旅途诱发ADE，这也让ADE的发盼愿制，变得愈加复杂。

其实ADE的诱发旅途还不啻这些，比如HIV的抗体，能增强病毒gp120卵白与CCR5共受体的集结，让病毒更易入侵细胞。某种进程上，惟有能让病毒更易绑定、投入细胞，抗体就可能诱发ADE，这也让ADE的筹议需要隐私更多维度。

五、ADE：疫苗研发绕不开的“坑”

研发疫苗的初志，是带领机体产生保护性抗体，但淌若疫苗带领出亚中庸抗体，就可能激发疫苗有关增强疾病（VAED），这一气候最早在RSV甲醛灭活疫苗中被发现，接种过该疫苗的婴儿，感染RSV后症状会更严重。

登革热疫苗的研发，曾经被VAED困扰，最终通过研发多价疫苗，责罚了单一血清型疫苗带领交叉亚中庸抗体的问题。而使用减毒活疫苗或复制劣势载体疫苗，能带领抗体识别病毒自然抗原，更易产生高亲和力中庸抗体，也就更难诱发ADE。

新冠疫情工夫，ADE曾经是疫苗研发的紧迫费心，不同变异株的抗原各异，可能让原有抗体变成亚中庸抗体。不外运气的是，临床使用的新冠疫苗，并未激发显然的VAED，康复者血浆输注也能缩小重症患者亏空率，这也让疫苗研发看到了隐敝ADE的但愿。

致使腺病毒载体新冠疫苗的加强针，也出现了意旨的气候：抗载体抗体本应缩小疫苗遵循，但骨子却莫得，臆测是抗载体抗体激发的ADE，抵偿了其中庸作用。这一猜念念还需要更多推行考据，也让ADE的筹议，与疫苗研发的集结愈加精采。

六、ADE筹议：离临床利用还有一段路要走

现时的ADE筹议，大多基于体外细胞模子，比如高抒发FcRIIa的K562细胞、同期抒发FcRI和FcRII的THP-1细胞，这些模子能明晰领会分子机制，却很难复原体内的复杂环境。

体内的细胞类型更多、Fc受体抒发更复杂，还有体液、免疫细胞的相互作用，体外模子发现的规定，偶而能统统复刻到体内。是以当今的ADE筹议，还需要更多动物推行和临床磨真金不怕火考据，才能把分子机制转念为临床可用的论断。

筹议ADE的分子机制，不仅仅为了证实“抗体为何成帮凶”，更是为了给疫苗和药物研发找方针。比如纠正抗体Fc段、阻断特定Fc受体、优化疫苗抗原斟酌，这些政策齐能从源流隐敝ADE。直露讲，解开ADE的一起密码，才能让抗病毒免疫的筹议，走得更稳、更远。